帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统变性疾病，随着疾病进展至中晚期后，PD并发症的出现使其治疗变得非常困难。近年来國(guó)际上对于中晚期PD的治疗和管理(lǐ)有(yǒu)了更多(duō)新(xīn)的循证医學(xué)证据。中华医學(xué)会神经病學(xué)分(fēn)会帕金森病及运动障碍學(xué)组和中國(guó)医师协会神经内科(kē)医师分(fēn)会帕金森病及运动障碍學(xué)组组织有(yǒu)关专家，在循证医學(xué)原则指导下，就國(guó)内针对中晚期PD运动症状的现有(yǒu)干预措施研究进行总结，经多(duō)次讨论形成此指南，以更好地指导我國(guó)中晚期PD治疗的临床实践。

运动并发症是中晚期PD的常见症状，包括症状波动、异动症等，其发病与疾病进展和口服左旋多(duō)巴所致的脉冲性刺激有(yǒu)关。临床上尚缺乏具有(yǒu)循证医學(xué)证据的延缓或改善PD疾病进展作用(yòng)的药物(wù)，目前治疗和预防策略主要是减少这种间歇性脉冲式多(duō)巴胺能(néng)刺激作用(yòng)，给予持续性多(duō)巴胺能(néng)刺激。由于增加左旋多(duō)巴的口服剂量常常会增加异动症发生的风险，对于同时存在症状波动和异动症的患者，治疗往往较為(wèi)棘手。

主要包括：（1）疗效减退或剂末恶化；（2）开-关现象；（3）不可(kě)预测的“关”期；（4）无“开”期；（5）“开”期延迟。

对于出现剂末恶化的患者，可(kě)先尝试调整饮食以及给药方式，包括饮食重新(xīn)分(fēn)配和限制蛋白质摄入（Ｃ级推荐）、根除幽门螺杆菌治疗（Ｂ级推荐）、减少每次服药剂量并增加服药次数。

如果调整药物(wù)用(yòng)药方式和时间不足以有(yǒu)效改善剂末恶化，可(kě)考虑更换左旋多(duō)巴長(cháng)效制剂，包括左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴控释片（Ｂ级推荐）和左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴缓释胶囊（Ａ级推荐）。

如上述调整无效，或无法获得左旋多(duō)巴長(cháng)效制剂，可(kě)选择添加额外药物(wù)，包括DAs（普拉克索缓释片及速释片、罗匹尼罗普通片及缓释片、罗替伐汀透皮贴剂、注射阿扑吗啡及阿扑吗啡舌下含片均為(wèi)Ａ级推荐）、MAO-B抑制剂（雷沙吉兰Ａ级推荐、司来吉兰Ｂ级推荐，沙芬酰胺及唑尼沙胺均為(wèi)Ａ级推荐）、COMT抑制剂（恩他(tā)卡朋、奥匹卡朋Ａ级推荐，托卡朋不推荐使用(yòng)）、腺苷A2A拮抗剂（伊曲茶碱A级推荐）以及金刚烷胺（Ｄ级推荐）。 需注意的是上述部分(fēn)药物(wù)有(yǒu)可(kě)能(néng)增加异动症的风险。另外，应注意DAs相关的不良反应，老年患者应谨慎使用(yòng)；对于“开-关”现象的治疗可(kě)考虑使用(yòng)長(cháng)效DAs、皮下注射阿扑吗啡和左旋多(duō)巴凝胶；对于不可(kě)预测的“关”期、无“开”反应或“开”期延迟，除上述策略外，可(kě)以考虑增加一种按需补救策略，包括皮下注射阿扑吗啡、舌下含服阿扑吗啡、吸入左旋多(duō)巴制剂（Ａ级推荐）。对于最优药物(wù)治疗仍无法改善症状波动或者疗效不满意时，可(kě)考虑DBS手术治疗（Ａ级推荐）。

异动症常表现為(wèi)不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可(kě)累及头面部、四肢、躯干。根据异动症发生时相与左旋多(duō)巴给药的关系，可(kě)分(fēn)為(wèi)剂峰异动症、双相异动症、“关”期肌张力障碍。

在改善患者“关”期时，注意不能(néng)增加令人困扰的异动症。对于轻度的异动症，如不影响患者日常生活，不需要积极治疗。对于令人困扰的异动症，需调整药物(wù)改善患者生存质量。

可(kě)先尝试减少多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)的剂量，如果患者不能(néng)耐受剂量下调所致的运动症状控制不佳，则可(kě)适当增加左旋多(duō)巴服用(yòng)次数、加用(yòng)金刚烷胺治疗（Ａ级推荐）或添加普拉克索（Ｂ级推荐）；如疗效不佳或不能(néng)耐受金刚烷胺的不良反应，可(kě)考虑加用(yòng)氯氮平（Ａ级推荐），但需注意粒细胞缺乏等不良反应。

除上述策略外，可(kě)考虑使用(yòng)左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴肠凝胶按需补给（Ａ级推荐）。左乙拉西坦治疗异动症疗效不确定（Ｄ级推荐）。在最佳药物(wù)治疗下效果不满意时可(kě)考虑DBS手术（Ａ级推荐）治疗。

随着PD疾病进展，病变开始累及多(duō)巴胺能(néng)系统以外的结构，包括脑干和大脑皮质，因此患者在进展期可(kě)出现对左旋多(duō)巴治疗效果不佳的运动症状，称為(wèi)左旋多(duō)巴治疗抵抗症状。

由于涉及非多(duō)巴胺能(néng)通路，步态和平衡功能(néng)障碍的治疗非常具有(yǒu)挑战性，即使多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)已调整至最佳，仍有(yǒu)相当部分(fēn)患者不能(néng)改善相关症状。目前可(kě)选策略包括作用(yòng)于多(duō)巴胺能(néng)以外递质通路的药物(wù)治疗及康复、手术治疗等。

（1）冻结步态（FOG） 

针对FOG的治疗首先应评估患者在当前治疗下出现FOG的时间，并且确定患者FOG的具體(tǐ)类型。

对于多(duō)巴胺能(néng)反应性FOG应首先尝试增加左旋多(duō)巴药物(wù)剂量（左旋多(duō)巴及左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴凝胶均為(wèi)Ｂ级推荐），若不能(néng)耐受或疗效不满意可(kě)考虑增加其他(tā)多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)，如DAs（罗替高汀头皮贴剂、普拉克索均為(wèi)Ｃ级推荐）、MAO-B抑制剂等（雷沙吉兰Ｂ级推荐，司来吉兰Ｃ级推荐）。

若患者主要在“关”期时出现，可(kě)通过尽量减轻症状波动的策略来缓解FOG（如考虑缩短给药间隔等）；若患者在夜间出现FOG，则可(kě)通过睡前给予缓释剂型减少夜间“关”期时间达到缓解FOG目的。

非多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)可(kě)能(néng)改善多(duō)巴胺抵抗型FOG，如胆碱酯酶抑制剂（加兰他(tā)敏Ｃ级推荐，利伐斯的明Ｂ级推荐）、抗抑郁药物(wù)（SSRIs和SNRIs均為(wèi)Ｃ级推荐）、哌甲酯（Ｂ级推荐）、屈昔多(duō)巴和恩他(tā)卡朋联合使用(yòng)（多(duō)巴胺抵抗型FOG）（Ｃ级推荐）、伊曲茶碱（Ｃ级推荐）以及金刚烷胺（Ｄ级推荐）。

但需注意的是多(duō)巴胺能(néng)抵抗型FOG并不是完全对多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)无效，对于此类FOG的治疗应在最佳多(duō)巴胺能(néng)治疗下再考虑加用(yòng)其他(tā)非多(duō)巴胺能(néng)药治疗。多(duō)巴胺诱发型FOG的治疗应减少多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)使用(yòng)，由于DAs可(kě)能(néng)导致FOG，因此在治疗时应首先减少DAs用(yòng)药，然后再考虑减少左旋多(duō)巴制剂的使用(yòng)。另外STN-DBS（Ｂ级推荐）可(kě)通过减少多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)使用(yòng)从而缓解多(duō)巴胺能(néng)诱发的FOG。无创神经调控技术如rTMS（Ｂ级推荐）和tDCS（Ｂ级推荐）也可(kě)能(néng)改善FOG。另外，可(kě)根据实际情况选择物(wù)理(lǐ)治疗（Ｂ级推荐）改善FOG。

（2）其他(tā)步态和平衡障碍治疗

其他(tā)步态和平衡障碍可(kě)能(néng)由多(duō)巴胺能(néng)系统外受累所致，因此在大剂量多(duō)巴胺能(néng)药物(wù)仍不能(néng)改善时，可(kě)考虑加用(yòng)其他(tā)药物(wù)，如胆碱酯酶抑制剂（多(duō)奈哌济、利伐斯的明均為(wèi)Ｂ级推荐）和肾上腺素能(néng)药物(wù)（STN-DBS后，哌甲酯Ｂ级推荐）以及伊曲茶碱（Ｃ级推荐）等。但是药物(wù)治疗往往对步态和平衡障碍疗效不佳，一些物(wù)理(lǐ)康复治疗（Ｂ级推荐）也可(kě)能(néng)是改善步态和平衡障碍的有(yǒu)效手段。若在上述最佳治疗仍不能(néng)达到满意效果，经充分(fēn)评估后可(kě)考虑手术治疗（双侧STN-DBS、GPI-DBS為(wèi)Ｂ级推荐，PPN-DBS為(wèi)Ｃ级推荐）。同时可(kě)考虑联合使用(yòng)體(tǐ)外调控技术与物(wù)理(lǐ)治疗进行治疗。

晚期PD患者可(kě)能(néng)出现严重的中轴姿势异常，包括：驼背、躯干前屈症、比萨综合征、颈椎前屈等。对左旋多(duō)巴反应不佳的姿势异常可(kě)考虑通过物(wù)理(lǐ)治疗（B级推荐，2级证据）和矫形器辅助治疗改善症状，如下坡步行训练能(néng)使PD患者维持正常胸廓姿势。肌肉注射肉毒毒素或利多(duō)卡因、STN-DBS可(kě)能(néng)对部分(fēn)躯干前屈的患者有(yǒu)效，但目前研究均為(wèi)病例报道和小(xiǎo)样本开放试验，证据有(yǒu)限。

随症状加重，言语和吞咽障碍在中晚期PD患者中更為(wèi)明显，目前尚无有(yǒu)效的治疗药物(wù)，可(kě)采取针对言语功能(néng)和吞咽功能(néng)的康复治疗改善症状，如励-协夫曼言语治疗（B级推荐，3级证据）、大声朗读和唱歌可(kě)能(néng)有(yǒu)效。另外，吞咽功能(néng)训练和视频辅助吞咽功能(néng)训练等可(kě)改善PD患者吞咽功能(néng)，并且研究发现视频辅助吞咽功能(néng)训练较传统吞咽功能(néng)训练更為(wèi)有(yǒu)效。